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藥企如何合規地應用一次性生產工藝和使用一次性設備

作者： 2018年03月28日 來源：全球化工設備網 瀏覽量：
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國內生物醫藥行業一次性工藝更加普遍隨著國內生物醫藥產業快速發展，各家藥企為加快申報速度、節省固定資產成本，一次性工藝成為越來越普遍的選擇。國內生物醫藥企業競爭焦點相對集中，對速度要求更高。國內市場相對

國內生物醫藥行業一次性工藝更加普遍

隨著國內生物醫藥產業快速發展，各家藥企為加快申報速度、節省固定資產成本，一次性工藝成為越來越普遍的選擇。

 

國內生物醫藥企業競爭焦點相對集中，對速度要求更高。國內市場相對歐美市場較小，1000L、2000L通常可以滿足國內市場的需求。這也導致了未來相當一段時間內，使用一次性反應器和一次性生產工藝會更加普及。

 

一次性工藝具有固定資產成本低、建設周期短等優勢，但也面臨缺乏標準化、溶出/析出驗證等挑戰。

 

溶出物/析出物簡介

溶出物（Extractables）：為了評估工藝風險、選擇合適的工藝材料，在比工藝條件更劇烈的，如酸性、堿性、有機相等條件下，與產品接觸的材料遷移到溶劑中的化合物。因此也可以認作“合理最差條件溶出物”。與析出物相比，更側重一次性工藝材料的檢測，通常由一次性產品供應商提供。

 

析出物（Leachables）：在正常的工藝條件下，與產品接觸的材料遷移到溶劑中的化合物。析出物（Leachables）通常為溶出物（Extractables）的子集。與溶出物相比，更側重在特定藥物生產過程中的檢測，通常由一次性產品使用者提供，并通常需要供應商的協助。

 

由于析出物（Leachables）不一定可以通過后續工藝去除，可能存在于最終產品中，從而對藥品安全性和有效性產生影響，因此檢測析出物非常重要。實際上由于析出物含量一般很低，且可能和活性組分反應形成次級析出物，有時候需要經過長期穩定性研究才可能檢測到某些析出物，或者無法準備鑒定和檢測。實際應用中，通常是先檢測溶出物（Extractables），即合理最差條件的溶出，然后用溶出物評估析出物水平，并根據用藥劑量評估安全性，如果存在潛在風險，再在此基礎上進行析出物研究。

溶出物（Extractables）和析出物（Leachables）包括：

  • 揮發性有機物：通常采用Headspace GC-MS分析；
  • 半揮發性有機物：通常采用GC-MS或者（高分辨率質譜HRAM）GC-MS分析；
  • 非揮發性有機物：通常采用（高分辨率質譜HRAM）LC-MS/MS分析；
  • 微量元素（金屬）：通常采用ICP-MS分析。

 

溶出物/析出物研究的標準化

截止到目前，工業界沒有標準化的溶出物和析出物的檢測方法，但面對一次性工藝的日益普及，監管部門和業界都在努力尋求建立相關標準。

年度

機構

聚焦問題

題目

2008

PQRI

吸入藥物

Best  Practices for Extractables and Leachables in Orally Inhaled and Nasal Drug  Products: An Overview of the PQRI Recommendations

2008

BPSA

一次性產品

Recommendations  for Extractables and Leachables Testing

2010

BPSA

一次性產品

Recommendations  for Testing and Evaluation of Extractables from Single-Use Process Equipment

2014

BPOG

一次性產品

Standardized  Extractables Testing Protocol for Single-Use Systems in Biomanufacturing

2016

USP

塑料包裝

USP  <661>: Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction

 

聚焦生物藥物一次性生產工藝的主要包括BPOG、BPSA等行業協會。BPSA全稱BioProcess Systems Alliance，是26家一次性工藝產品的供應商聯盟，成立于2006年。BPOG全稱Biophorum Operations Group，是由超過53家生物醫藥企業和工藝產品供應商等組成的行業協會。

 

BPOG針對一次性工藝的標準化做出了持續努力，2014年推出的Standardized Extractables Testing Protocol for Single-Use Systems in Biomanufacturing，對一次性產品溶出測試的標準化提出了完整Protocol。由于該方案同時吸取了藥企和一次性產品供應商以及監管部門的意見，因而具有很好的參考價值。

 

BPOG 溶出物研究標準化Protocol

BPOG溶出物研究方案對試驗預設條件、試驗具體條件（不同產品對應的暴露溫度、暴露時間）、溶出物研究報告都給出了具體的建議。盡管生物藥最長責任人仍為藥企本身，但該方案對于一次性產品供應商的溶出物研究提出了規范、詳細的要求，為藥企順利申報，節省驗證時間提供了保證。

 

對于不同異地性產品，BPOG給出了溶出物研究的具體記錄信息和預設條件。

附表一次性工藝產品溶出測試

Storage, mixing, or bioreactor bags and films

儲液、攪拌、一次性生物反應器

1.Use a bag of size  sufficient to provide an adequate volume of extract for analysis but ≤ 5L

2.Record the volume  of the bag

3.Fill the bag with  a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) surface area to  volume (SA/V) ratio

4.Place on an  orbital or rocker shaker at a minimum of 50 rpma for the test time period

5.Record the  solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

6.Express  analytical results in μg/cm2

 

Note: Studies  performed on 2D bags of same materials can represent other bag designs, e.g.,  3D bags

Tubing

管路

1.Use a sufficient  length of ½” ID (inner diameter) tubing to provide an adequate volume of  extract for analysis

2.Record the total  length and ID of tubing

3.Fill the tubing  with a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V ratio

4.Use pinch clamps  (or equivalent) to close the ends

5.Place on orbital  shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

6.Record solvent  and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

7.Express  analytical results in μg/cm and μg/cm2

Tubing connectors or disconnectors

管路連接和斷開器

1.Use a sufficient  number of ½’’ ID connectors or disconnectors to provide adequate volume of extract  for analysis

2.Record length and  ID of each connector

3.Submerge in a  volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V ratio

4.Place on orbital  shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

5.Record the  solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

6.Express  analytical results in μg/cm2 and μg/unit

Aseptic connectors or disconnectors

無菌連接接頭或斷開器

1.Use a sufficient  number of ½’’ ID connectors or disconnectors to provide an adequate volume of  extract for analysis

2.Multiple  connectors can be used and extracts pooled for analysis

3.Record the length  and ID of each connector

4.Fill the  connectors or disconnectors with a volume of solvent sufficient to maintain  6:1 (cm2/mL) SA/V ratio

5.Use PTFE caps (or  equivalent inert materials) to close ends of connectors or disconnectors

6.Place on an  orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

7.Record the  solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

8.Express analytical  results in μg/cm2 and μg/unit

Sterilizing-grade and process filters

無菌級別濾器

1.Use filters with  Effective Filtration Area (EFA) ≥0.1 m2

2.Record the EFA of  filter

3.Recirculate or  fill with a volume of solvent sufficient to maintain 1:1 (cm2/mL) EFA to  volume ratio

4.If the solvent is  not recirculated through the filter, place the filter filled with test  solvent on an orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period  Record the solvent and concentration used, extraction time, and temperature  (Table B)

5.Express  analytical results in μg/cm2 of EFA and μg/unit

Tangential-flow Filtration Cassettes

切向流過濾系統

1.Use  cassettes with an EFA ≥ 0.1 m2

2.Record EFA  of cassette

3.Recirculate  volume of solvent sufficient to maintain 1:1 (cm2/mL) EFA to  volume ratio

4.Any required  preflush, sanitization, or flush steps should be performed prior to  extraction

5.Record  solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

6.Express  analytical results in μg/cm2 of EFA and μg/unit

Sensors or Valves

檢測器或閥門

1.Use a sufficient  number of ½" ID sensors or valves to  provide an adequate volume of extract for analysis

2.Multiple  sensors or valves can be used and extracts pooled for analytical purpose

3.Record the  total surface area as the sum of tube and functional sensor surfaces for  sensors; record the total surface area as the sum of valve diaphragm and tube  surfaces for valves

4.Fill the  sensor set or valve with a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V  ratio or closest possible SA/V ratio

5.Use PTFE  caps (or equivalent inert material) to close ends of tubes of sensor or valve  

6.Place on an  orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

7.Record the  solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

8.Express  analytical results in μg/sensor or μg/valve, and  μg/cm2

Chromatography  Columns or Molded Parts of Mixers or Elastomeric Parts (gaskets, O-rings, diaphragms, and septum) or  Wetted Polymeric Surfaces of Positive Displacement Pumps

層析柱或焊接部件或橡膠部件（墊圈、O型圈、隔膜）或浸潤條件的聚合物表面或容積泵

1.Use a  sufficient size of coupon representing the finished column or molded parts of  the mixer or elastomeric parts (gaskets, O-rings, diaphragms, and septum) to  provide an adequate volume of extract for analysis

2.Record the  total surface area of the coupon

3.Submerge the  coupon in a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V  ratio

4.Place on an  orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

5.Record the  solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

6.Express analytical  results in μg/cm2

Filling Needles

灌裝枕頭

1.Use needles  with smallest ID available

2.Record the  inner diameter and total surface area of the needle

3.Submerge  needles in a volume of solvent sufficient to maintain 6:1 (cm2/mL) SA/V  ratio or closest possible SA/V ratio

4.Place on an  orbital shaker at a minimum of 50 rpm for the test time period

5.Record the  solvent and concentration used, extraction time, and temperature (Table B)

6.Express  analytical results in μg/cm2

Abbreviation:  rpm = revolutions per minute or rocks per minute a 50 rpm at 20  mm radius

 

對于不同一次性工藝產品的溶出試驗，BPOG給出了不同溶劑、暴露溫度、暴露時間的量表。

附表各種一次性工藝產品溶出試驗的溶劑、溫度、時間

 

對于溶出物研究報告，則應該包括以下幾個部分：溶出物研究綜述、溶出試驗預設條件的詳細介紹、一次性袋子生產、gamma射線滅菌、溶出物驗證的時間間隔、一次性袋子/管路的厚度、液體接觸材料的材質信息、微量化合物信息等。

 

附表溶出物報告需要報告的信息

 

對于常用的分析方法，BPOG也給出了標準化的參數。

 

HPLC-UV-MS：

 

GC-MS：

 

Headspace GC-MS：

 

總體來看，BPOG的溶出物研究方案非常具體而詳細，同時由于吸收了很多藥企和一次性產品供應商的意見，該方案有很強的可操作性。對于整個生物制藥行業都具有重要意義。

 

藥企如何合規地應用一次性工藝

BPOG的溶出物研究Protocol可以規范一次性產品供應商的產品合規與形式合規，但對于作為藥品質量最終責任人的藥企，到底如何合規地應用一次性產品呢？BPOG在“生物制藥一次性聚合物產品析出物風險鞏固指南”中給出了操作性較強的流程。

 

溶出物/析出物研究的內容和深入程度，應該依藥品研發階段的變化和一次性產品的材質風險高低而定。在前期研發和I期、II期臨床階段，應該搜集一次性產品的材質、來源、儲存/運輸條件、生產商信息、包裝信息、生產條件理化相容性、USP Class IV/EP3.1.9法規相容性、溶出Profile等基本信息，當藥品研發進入三期臨床階段，應進行相對系統的溶出物/析出物評估，包括溶出物Profile、風險評估、毒理評估、析出物研究/報告等。

 

在溶出物/.析出物研究過程中，如何進行有效的風險評估非常重要。BPOG在指南中給出了較為詳盡并具操作性的模型。對于一次性產品而言，工藝流程距離和工藝條件苛刻程度直接關系到對與終產品的質量，越下游的工藝環節風險越大，越苛刻的工藝條件風險越大。因而對工藝流程距離和工藝條件進行風險等級的確定和權重的打分，從而可以量化風險分值，進而采取相應的進一步研究方案。

 

 

風險評估示例
 

根據上述的風險等級和權重，可以按照以下公式計算析出物總風險分值：（2000L Bioreactor, post bioreactor to cell remove process, use3/4" ID Advantaflex TPE 2meters tubing to transfer，transfer time is around 65mins.）

UPSTREAM(1 * 0.4) + Temperature8-30℃ (5 *0.15) + transfer time is around 65mins (3 * 0.15) + Process Fluid Interaction(3 * 0.15) + Dilution Rtio(1 * 0,15 = 2.2

LRR=2.2 確定為低風險

 

根據LRR的范圍，可以確定析出物風險高低：

² LRR=6.3~9.0，高風險；

² LRR=3.7~6.2，中風險；

² LRR=1.0~3.6，低風險。

 

根據不同風險等級，可以采取相應的研究方案：低風險可以認為滿足USP Class IV和EP相關法法規要求；中風險應該按照BPOG的溶出物Protocol進行溶出物數據評估，或者藥企In-House的析出物研究，以證明風險可控；高風險應該在中風險措施基礎上，進行工藝特異性的析出物研究。此外，如果高風險情況下，基于溶出物Profile的毒理評估，發現每劑量暴露量超出安全范圍，則需要進行相應的析出物研究以證明風險可控。注意，進行這類析出物研究的必要性，僅在供應商無法提供相應的溶出物數據，或者其數據不符合當前產品的生產工藝條件時。

綜上，藥企可以根據藥品生產工藝，進行特定類型一次性產品的風險評估，或者轉而調整工藝，降低產品質量風險。既有操作意義，也有一次性工藝指導意義。在上游工藝和溫和條件工藝中，可以更加方便評估并合規地使用一次性產品；對于下游工藝和苛刻條件工藝，也可以有效評估風險，以決定是否采用一次性產品，或者如何選用不同供應商的一次性產品。

 

BPOG析出物風險評估模型，對于藥企如何合規地應用一次性產品有極大的現實意義。一方面方便藥企進行一次性工藝的風險評估，另一方面，標準化的風險評估模型也便于監管部門進行審評，有利于促進整個行業內的一次性工藝普及。

 

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