芳香硝基化合物是一類(lèi)重要的含C-N鍵的化合物，作為中間體可進(jìn)行多樣性的結(jié)構(gòu)衍生化，因此被廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)和材料化學(xué)領(lǐng)域。傳統(tǒng)的硝化條件需要在強(qiáng)酸條件下進(jìn)行，對(duì)官能團(tuán)的耐受性較差，并且一般需要通過(guò)強(qiáng)給電子或吸電子取代基來(lái)定位形成硝基化產(chǎn)物，其中對(duì)位產(chǎn)物較易形成，鄰間位選擇性較差。目前已有一些課題組報(bào)道了在金屬Cu、Pd和Rh催化反應(yīng)體系下通過(guò)C-H鍵活化反應(yīng)得到鄰位硝基產(chǎn)物，但間位C-H鍵的催化硝基化反應(yīng)還未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

　　近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所張翱課題組首次報(bào)道了過(guò)渡金屬催化的苯環(huán)間位直接C-H鍵硝基化反應(yīng)，他們采用十二羰基合釕作為金屬催化劑，以三水合硝酸銅作為硝化試劑，化學(xué)專(zhuān)一性地在苯環(huán)的間位進(jìn)行精準(zhǔn)的硝基化。機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)零價(jià)釕在催化過(guò)程中形成了18電子的八面體釕復(fù)合物活性中間體，并在鄰位形成Ru-C間，繼而選擇性地在間位進(jìn)行親電取代反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)間位硝基化過(guò)程。

　　應(yīng)用這一方法，得到的硝化產(chǎn)物可以通過(guò)一步反應(yīng)方便地轉(zhuǎn)變?yōu)殚g位氨基化、烷氨基化、磺酰胺化產(chǎn)物，也能轉(zhuǎn)化為吲哚和苯并噻唑等雜環(huán)。同時(shí)，通過(guò)這一新方法，研究人員以簡(jiǎn)捷、高效的方法實(shí)現(xiàn)了治療基底細(xì)胞癌藥物Vismodegib的合成，總收率高達(dá)40%以上。他們還利用獲得硝基產(chǎn)物，通過(guò)兩次取代即實(shí)現(xiàn)了CDK/CK1雙靶抑制劑(R)-DRF053的合成。值得一提的是，這一間位C-H鍵硝基化反應(yīng)報(bào)道后，科研人員可以采用相同的底物，通過(guò)變換金屬催化劑，來(lái)實(shí)現(xiàn)碳?xì)滏I的鄰位和間位硝基化之間的切換。

　　C-H鍵廣泛存在于各類(lèi)有機(jī)化合物及藥物分子中，通過(guò)直接對(duì)C-H鍵進(jìn)行活化/官能團(tuán)化能夠?qū)崿F(xiàn)天然產(chǎn)物或者藥物分子的快速合成和修飾。C-H鍵活化反應(yīng)也被譽(yù)為有機(jī)化學(xué)的“圣杯”，在最近十年一躍成為有機(jī)化學(xué)最前沿的研究領(lǐng)域之一。國(guó)內(nèi)外許多課題組對(duì)導(dǎo)向基輔助的鄰位C-H鍵活化反應(yīng)已經(jīng)進(jìn)行了廣泛深入的研究，但是對(duì)于位點(diǎn)選擇性實(shí)現(xiàn)間位活化報(bào)道較少。這主要是由于間位C-H鍵在空間位置上遠(yuǎn)離含氮雜環(huán)、酰胺、羧酸等常見(jiàn)導(dǎo)向基，配位后的金屬難以直接抵達(dá)遙遠(yuǎn)的間位對(duì)C-H鍵進(jìn)行活化。目前有幾種策略已經(jīng)被應(yīng)用于實(shí)現(xiàn)間位C-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)，但是這些反應(yīng)受限于構(gòu)建C-C鍵和為數(shù)不多的幾個(gè)C-X（雜原子）鍵，直接進(jìn)行間位C-N鍵構(gòu)建的方法還未見(jiàn)報(bào)道。

　　該研究成果于5月15日在線(xiàn)發(fā)表在《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)刊》（Journal of the American Chemical Society）雜志。第一作者為上海藥物所博士研究生樊洲龍。

　　該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃和上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人計(jì)劃的支持。