4月15日，CNS Neuroscience & Therapeutics 發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國課題組的研究成果Mitochondrial membrane potential dependent endoplasmic reticulum fragmentation is an important step in neuritic degeneration（《線粒體電勢依賴的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段化是神經(jīng)退化的重要步驟》）。該研究首次針對人誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）分化的神經(jīng)元建立體外激光切斷誘導(dǎo)的神經(jīng)退化模型，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退化早期發(fā)生線粒體電勢依賴的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段化，并和線粒體“親密接觸”形成復(fù)合體；通過合成生物學(xué)技術(shù)人工控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體之間的納米級距離論證了這兩種細胞器的重塑介導(dǎo)鈣從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向線粒體的轉(zhuǎn)運，使線粒體功能喪失，啟動神經(jīng)退化。

　　神經(jīng)退化是神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括老年癡呆、帕金森病、多發(fā)性硬化癥和許多遺傳性神經(jīng)疾病常見的早期特征。神經(jīng)退化機制方面的研究表明，“第二信使”鈣信號中線粒體的鈣超載對于神經(jīng)退化很關(guān)鍵。然而，在神經(jīng)退化的亞細胞水平，細胞器如何時空重塑及控制鈣信號，一直不清楚。

　　劉興國課題組通過人誘導(dǎo)多能干細胞誘導(dǎo)分化得到人來源的神經(jīng)元，并通過激光切斷神經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)退化模型。通過該模型發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退化的早期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)由連續(xù)狀態(tài)變成了片段化的結(jié)構(gòu)，并與線粒體“親密接觸”，形成了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體復(fù)合體的結(jié)構(gòu)，而這種新型結(jié)構(gòu)具有高效的通過IP3R將鈣傳遞到線粒體的功能，引發(fā)后續(xù)的線粒體鈣過載和功能喪失。進一步的研究發(fā)現(xiàn)這種結(jié)構(gòu)的形成是線粒體電勢依賴的。巧妙地通過合成生物學(xué)技術(shù)人工控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體之間的納米級距離，在神經(jīng)元中表達內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體人工接頭蛋白可以使兩者的距離拉近到7~13nm之間，從而模擬內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體復(fù)合體。劉興國課題組發(fā)現(xiàn)這一接頭蛋白的表達不但可以加速激光切斷模型的神經(jīng)退化，而且正常神經(jīng)元中，在毒胡蘿卜素（Thapsigargin，TG，釋放內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣）存在下，會導(dǎo)致線粒體鈣過載和功能喪失，從而出現(xiàn)顯著的神經(jīng)退化。

　　該研究首次發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)退化早期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的結(jié)構(gòu)性重塑及對應(yīng)的鈣傳遞功能的加強，向人們展示了亞細胞水平細胞器間“時空控制”的精巧機器；同時論證了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體之間的納米級距離在神經(jīng)退化中的核心作用，為神經(jīng)退化的藥物靶點提供了“空間”新靶標(biāo)。

　　該研究獲得中科院、科技部、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。