手性季碳中心廣泛存在于藥物、天然產物等生物活性化合物中， 在生物醫學、藥學領域具有重要地位，其合成一直是不對稱催化領域的研究熱點和難點，具有極大挑戰性。最近，中國科學院化學研究所分子識別與功能重點實驗室羅三中課題組研究人員依托仿生催化理念，開發了系列伯胺催化的高效不對稱反應，實現了多種手性季碳中心的構筑（圖1）。為手性醫藥中間體、生物活性分子的便捷合成提供了新的策略。

　　手性是指物體與其鏡像不能重合的一種現象，其廣泛存在于自然界中，大至天體物理，小至有機分子均存在手性現象。對于有機化合物來說，當飽和碳原子上四個基團均不相同時，它就具有手性。當碳上四個基團均不相同且均不為氫時，該碳原子則稱為手性季碳原子。人工合成手性季碳中心是一件非常具有挑戰性的工作，然而生物體內酶催化合成手性季碳中心卻較為容易，這得益于酶催化中高效的底物活化方式、合適的反應空腔和酶催化中多重弱相互作用的協同作用。受酶催化機制的啟發，研究人員開發了仿酶的手性伯叔二胺催化劑，并系統研究了其催化合成手性季碳中心的潛力。研究發現，對于α位含有取代基的β-酮酯或1,3-二酮類化合物，手性伯叔二胺可以通過形成烯胺中間體實現其高效活化。進而可以發生系列親核反應構建季碳中心。例如，在與金屬銅的協同作用下，手性伯叔二胺催化劑可以催化α-取代β-酮酯類化合物的不對稱氧化胺化反應，構筑含氮原子的手性季碳中心，該類化合物可以通過簡單轉化得到重要的醫藥中間體季碳氨基酸（圖2）。該工作被《德國應用化學》選為VIP文章（Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 4149-4153)，并被同行撰文評述為“綠色胺化反應”，是“強有力的手性合成策略”(ChemCatChem, 2014, 6, 1863)。

　　當手性伯叔二胺與光敏催化劑協同作用時，則可以實現該類化合物的不對稱自由基烷基化反應，從而可以構筑極具挑戰性的手性全碳取代季碳中心。值得注意的是，當底物采用α-取代-β-酮酰胺時，在該條件下可以一步構筑含兩個季碳中心的螺環化合物，該類物質同樣具有誘人的藥物活性。該工作被JACS選為封面文章進行報道 (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 14642-14645)，并被JACS spotlight點評為“簡單且強力的不對稱烷基化手段，在解決藥物和天然產物化學所面臨的挑戰問題方面極具潛力”（JACS spotlight, 2014, 136,14627）。

　　當手性伯叔二胺與過渡金屬鈀催化協同作用時，α-取代-β-酮酯類化合物可以與烯丙醇類化合物發生不對稱烯丙基化反應，可得到含不飽和雙鍵的全碳取代鏈狀手性季碳中心，進一步豐富了該類化合物的轉化潛力和應用前景（圖4， Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 12645-12648）。

　　此外，通過手性伯叔二胺催化還可以直接構筑α-位含氮、氧等原子的手性季碳中心，通過Robinson環合反應，還可以直接構筑六元環或六元并環類手性季碳化合物，這些手性物質在藥物合成中均具有重要應用價值。同時，該課題組還進一步發展了氧化還原調控的手性伯叔二胺催化劑，同樣取得了較好的催化活性(Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 5210-5213.)。鑒于該類仿生伯胺催化劑在構筑手性季碳中心方面優異的催化性能和廣泛的應用前景，Rodriguez等人專文評述了該系列報道（ChemCatChem 2015, 7, 1263），認為“該催化策略為構筑手性季碳中心提供了高效和高立體選擇性的新途徑，并開啟了不對稱催化領域具有重要影響的新機遇”。近期，該課題組還受Acc. Chem. Res.編委邀請撰寫了仿生伯胺催化的相關綜述（Acc. Chem. Res.,2015, 48， 986-997），系統總結了該方面的研究進展（圖5）。

圖1 基于仿生理念的伯胺催化劑用于手性季碳構筑

圖2 仿生伯胺催化不對稱氧化胺化反應構筑含氮手性季碳中心

圖3 仿生伯胺/光敏協同催化構筑手性全碳季碳中心

圖4 仿生伯胺/鈀協同催化的不對稱烯丙基化反應

圖5 烯胺催化極限：α-取代酮不對稱轉化